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摘要：近年來，對檳榔的研究已不局限其對口腔的危害及對癌癥的誘發，而逐漸擴展到其對人體其他主要器官及系統的影響。研究表明，檳榔果的主要成分檳榔堿可對男（雄）性的泌尿生殖系統以及女（雌）性泌尿生殖系統和妊娠造成損傷。對男（雄）性生殖系統，檳榔堿可導致活性氧簇增高并引起氧化應激反應。檳榔堿還可上調腫瘤壞死因子α水平及誘導環氧合酶2（COX-2）高表達，影響免疫系統進而對精子造成損傷。另外，檳榔堿通過多種途徑刺激睪丸Leydig細胞分泌合成過量睪酮。對女（雌）性泌尿生殖系統及妊娠，檳榔堿可造成卵細胞損傷。孕婦長期咀嚼檳榔會影響新生兒出生結局，如低出生體質量和嬰幼兒死亡。動物胚胎模型研究結果顯示，檳榔堿可產生胚胎毒性，影響胚胎發育。對兩性泌尿系統，檳榔堿誘導慢性腎病（CKD）的發生并致使膀胱癌進一步惡化。闡述檳榔堿對生殖和泌尿系統的損傷作用可進一步了解此類生物成分的危害，并能及時且有效地建立疾病的預防機制。

關鍵詞：檳榔堿；泌尿生殖系統；妊娠；胚胎毒性

檳榔（Arecanut）是檳榔樹（ArecacatechuL.）的果實，原產于印度、中國臺灣地區和南太平洋的眾多島國。全世界擁有數億人以各種形式消費檳榔，亞太地區尤為普遍[1]。檳榔常作為中藥成分，被用于利尿消積、防治寄生蟲、治療消化不良等方面[2-3]。然而，檳榔具有強烈的致癮性，是世界上僅次于尼古丁、乙醇和咖啡因且消費最為廣泛的成癮物質。目前，全世界約有10%的人口消費檳榔。大量實驗研究表明，檳榔同樣具有嚴重的生物毒性和致癌性，可導致多種疾病和癌癥的發生。檳榔國際癌癥研究中心（IARC）于2004年將檳榔歸類列為第一類致癌物，其易誘發口腔癌，如湖南省是我國食用檳榔人群的主要省份，而該省口腔癌發病率明顯高于其他的地區。近期流行病學調查證實，湖南省超過90%的口腔癌患者的發病與食用檳榔有關[4-5]。雖然檳榔的化學成分復雜且不同地區食用檳榔的方式不同，但研究發現，導致其生物毒性和致癌性的主要成分為生物堿，即檳榔堿、檳榔次堿、去甲檳榔堿和去甲檳榔次堿。其中，以檳榔堿的毒副作用最為顯著。

近年來，對檳榔的研究已不僅局限于對于口腔疾病及相關腫瘤的了解，而是進一步轉向了解其對于人體內其他各主要系統及器官的危害，包括神經系統、心血管系統、內分泌系統、免疫系統、生殖系統和泌尿系統[6-7]，如在檳榔盛產地區，男（雄）性生殖系統和泌尿系統疾病的發病率逐漸提升，可能是該類人群咀嚼檳榔所導致的危害之一。研究表明檳榔堿可以影響精子發生，減少精子數量，影響精子形態和鞭毛運動能力并且還與慢性腎病（CKD）有關。檳榔堿影響男（雄）性生殖系統和泌尿系統的主要作用機制包括誘導生殖細胞氧化應激反應及誘導生殖系統與泌尿系統炎癥反應，影響性激素睪酮的正常分泌及誘導腎小管間質纖維化等。另有流行病學調查表明，檳榔堿會對女性妊娠結局產生不良影響，如新生兒男女比例失調、新生兒體質量減輕及死亡等[8]。實驗結果也證明，檳榔堿和檳榔提取物（arecanutextract，ANE）可致禽類、小鼠和斑馬魚等胚胎毒性及損傷倉鼠卵細胞[9-10]。

1檳榔堿對男（雄）性生殖系統的影響

1.1檳榔堿與氧化應激。檳榔堿損害男（雄）性生殖系統的一個重要途徑是對生殖細胞產生氧化應激反應。氧化應激指組織或細胞內大量氧化中間產物堆積、氧化與抗氧化動態平衡被打破，平衡更傾向于氧化一方，進而對組織細胞產生損傷[7]。氧化應激的主要表現為氧化中間產物如活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）等產量增加、抗氧化作用代償性激活等。正常條件下，ROS參與部分生理活動，如細胞信號傳導（cellsignaling），但作為一種氧代謝的副產物，過量ROS的生成最終會導致氧化應激發生，進而引起組織損傷。在生殖系統中，雖無檳榔堿直接導致氧化應激的相關結論，但已有研究提示生殖系統和ANE慢性接觸與該系統ROS增高引起的氧化應激有關。這種相關性主要表現在其組織的脂質過氧化過度激活、細胞抗氧化防御機制相應激活和唾液酸（sialicacid）含量下降3個方面。

睪丸組織和精子質膜由于富含多元不飽和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacids），更容易受ROS破壞，進而影響生精過程。有研究表明，經檳榔提取物處理的小鼠睪丸、附睪組織及精子內脂質過氧化的終產物丙二醇（malondialdehyde，MDA）含量均有升高[12]。這一結果提示，檳榔提取物可能通過促進睪丸、附睪及精子膜的脂質過氧化破壞生精過程。同時，酶抗氧化劑，包括超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）等均與細胞抗氧化防御機制有關。當機體產生過量ROS時，細胞抗氧化防御機制激活，SOD首先將超氧自由基轉化為羥基自由基（HO·），隨后CAT將HO·轉化為氧分子（O2），以此保護組織細胞免受過量ROS損傷。研究顯示，經過檳榔提取物處理的小鼠體內SOD含量在前期升高而后期逐漸降低，此時體內由提取物誘發產生的過量超氧自由基大部分被轉化為HO·，而CAT受過量HO·刺激激活，含量卻持續上升。

此外，唾液酸又稱N-乙酰神經氨酸（N-acetylneuraminicacid），通過自身攜帶的活性巰基（-SH）清除ROS（如H2O2、HO·等）也可發揮一定的抗氧化作用。研究表明唾液酸含量與附睪中精子成熟和膜結構完整性的維持有關。經檳榔提取物處理過的小鼠，其睪丸和附睪尾部組織中的唾液酸含量均有所降低。唾液酸含量下降使得其抗氧化損傷作用減弱，進一步導致精子數量與活動力降低，精子頂體反應與受精能力下降。

1.2檳榔堿與炎癥。目前發現許多免疫細胞因子與男（雄）性生殖息息相關。細胞因子參與正常生殖的生理過程，同時也是精漿中重要的成分。然而，精液中過量的免疫細胞因子可導致一系列病理發生，如精子數量、精子質量參數及精子遺傳物質完整性改變，并與精子發生的微環境密切相關[14-15]。其中，許多促炎癥細胞因子的過度表達與男（雄）性不育存在關聯。白細胞介素6（IL-6）能導致精子DNA完整性的破壞，從而進一步影響精卵識別和受精過程；IL-8在少精子癥、弱精子癥患者的精漿中含量顯著上升[16]。體外實驗證實，經檳榔堿刺激后，促炎癥因子如IL-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉化生長因子β（TGF-β）等水平顯著增高，引起機體炎癥反應和組織纖維化[17]。

除促炎癥因子的介導作用之外，環氧合酶2（COX-2）也在炎癥反應中發揮著重要作用。COX-2是經炎癥刺激后迅速產生的誘導酶，也是前列腺素合成初始步驟中的關鍵限速酶，其可激活前列腺素相關的炎癥反應。體外實驗表明，檳榔堿濃度與COX-2表達量呈正相關，且COX-2高表達精子的活動力等參數在檳榔堿的作用下顯著下降。

另外，檳榔堿能夠以直接和間接的方式破壞睪丸血睪屏障結構。表面緊密連接蛋白1（ZO-1）是血睪屏障中重要的緊密連接蛋白，也是血睪屏障被破壞的重要位點[21]。研究表明，在用檳榔堿處理過的TM4細胞（小鼠Sertoli細胞系）和THP-1（人白血病單核細胞）中，檳榔堿能夠通過激活細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）通路直接下調ZO-1的表達，破壞血睪屏障結構。除此之外，檳榔堿還可通過激活ERK1/2通路上調TNF-α表達，而TNF-α能夠進一步下調血睪屏障中連接蛋白如閉合蛋白（occludin）、ZO-1及N-鈣黏著蛋白（N-cadherin）的表達，破壞血睪屏障，最終導致男（雄）性不育。

1.3檳榔堿與性激素。男（雄）性生殖系統中的主要性激素為睪酮及其衍生物。睪酮是睪丸Leydig細胞中雄甾烷類類固醇合成途徑的最終產物，正常水平的睪酮對男（雄）性生殖系統發育和代謝具有重要意義。然而，檳榔堿可刺激過度的睪酮合成和分泌。其作用途徑與促性腺激素不同，后者利用環磷酸腺苷（cAMP）作為第二信使促進睪酮生成，而檳榔堿的作用機制主要表現為以下多種方式：①檳榔堿可通過上調TNF-α的表達刺激睪丸Leydig細胞分泌睪酮。研究表明經過TNF-α處理的睪丸Leydig細胞其睪酮含量明顯上升。同時，經檳榔堿共培養的TM4細胞中，TNF-α的mRNA表達明顯增加，且其蛋白表達也顯著上升[24]。②檳榔堿可活化17β-羥類固醇脫氫酶（17β-HSD）和膽固醇側鏈裂解酶（P450scc）的活性、提高類固醇快速調節蛋白（StAR蛋白）的表達等直接作用于睪丸Leydig細胞，增加Leydig細胞睪酮分泌，使血漿睪酮水平明顯上升[25]。由于P450scc催化膽固醇轉化為孕烯醇酮，因此P450scc是影響類固醇合成的重要因素。另一方面，雄烯二酮可在17β-HSD的作用下轉換為睪酮，由此可見17β-HSD和P450scc活性對于睪酮的生成至關重要[26-27]。研究表明檳榔堿可以通過提高17β-HSD和P450scc的活性，加速睪酮的類固醇合成途徑，從而使睪酮的分泌進一步增加[25]。類固醇激素合成過程中，膽固醇會被轉運至線粒體內膜，此過程為類固醇激素合成中的限速步驟。StAR蛋白在轉運膽固醇從線粒體外膜進入內膜的過程中起關鍵作用[28]。檳榔堿可以通過上調StAR蛋白的表達提高從線粒體外膜轉運至內膜的膽固醇，從而增加Leydig細胞的睪酮合成和分泌，提高機體的睪酮水平[25]。③細胞膜上鈣離子通道的轉運會導致細胞質內鈣離子水平升高，此過程也與睪丸Leydig細胞的睪酮分泌密切相關。檳榔堿可以通過激活大鼠Leydig細胞中的L-型鈣通道，促進鈣離子轉運，從而提高睪酮的分泌作用。

值得一提的是，雖有文獻表明在體外培養中，檳榔堿對于促性腺激素釋放激素（GnRH）介導的黃體生成激素（LH）沒有顯著影響，但同時也有實驗顯示經過檳榔堿處理的大鼠，血清中LH和卵泡刺激素（FSH）含量明顯升高，顯著升高的血清LH可進一步刺激睪丸Leydig細胞合成和分泌睪酮，使血清內睪酮含量升高[25]。

2檳榔堿對女性生殖系統與妊娠的影響

2.1檳榔堿與卵細胞受損。Lin等在對中國倉鼠卵細胞（Chinesehamsterovarycells，CHO-K1）的研究發現，檳榔提取物以時間劑量依賴的方式，通過誘發氧化應激，生成過量ROS等降低CHO-K1細胞的活力并抑制其增殖，但有關檳榔提取物或檳榔堿對卵細胞損傷的機制目前仍相對缺乏。

2.2檳榔堿與妊娠。多項流行病學研究表明，孕婦長期咀嚼檳榔會導致新生兒出生結局（birthoutcome）受影響，如新生兒體質量減輕和嬰兒死亡等。Deb等[8]對195名妊娠婦女進行調查后發現，妊娠期每日攝入生檳榔的劑量與其分娩的嬰兒死亡率有顯著關聯，嬰兒死亡率高的生育女性其檳榔攝入量明顯高于對照組。Logistic回歸分析顯示，妊娠婦女每天攝入4枚或更多檳榔與其分娩的嬰兒死亡經歷（infant-death-experiences）獨立相關（aOR=8，95%CI：1.9～34.3，P=0.005）[8]。世界衛生組織（WHO）認為高碳水化合物攝入和低硫胺素（thiamine）攝入的人群易出現輕度硫胺素缺乏癥，而檳榔也被確定為一類抗硫胺素物質。因此，WHO同時強調攝入檳榔的妊娠婦女生育后其幼嬰在第2～5個月的死亡與硫胺素缺乏高度相關。Berger等[30]調查了1171例帕勞妊娠婦女也發現，在咀嚼檳榔和吸煙者的足月新生兒有出生體質量偏低的風險（OR=2.4，P=0.049）。

但需要指出的是，Chue等[31]回顧性分析了1997年7月—2006年11月在泰緬邊境產前診所登記的9264名移民或難民妊娠婦女的常規記錄，發現僅食用檳榔的妊娠婦女其新生兒平均體質量較既不食用檳榔也不吸煙者高51g（95%CI：21～80g，P=0.001），但是兩者新生兒低出生體質量（lowbirthweight，LBW）發生率比較，差異無統計學意義（12.3%vs.10.4%）。此外，該研究對新生兒LBW的誘因進行單變量檢驗時發現，食用檳榔與不食用檳榔的妊娠婦女相比較，新生兒LBW的發生率差異無統計學意義（P=0.264）。該研究認為其統計結果與其他研究的差異在于，其他研究樣本量偏小，不能控制樣本誤差。但該研究同時也指出，亞洲不同地區居民食用檳榔具體方式的不同會影響研究結果，故確認咀嚼檳榔對妊娠的影響仍需更嚴謹的流行病學調查設計及相應的基礎實驗加以佐證。

2.3檳榔堿與胚胎毒性。在禽類、小鼠和斑馬魚等多種動物胚胎模型中，檳榔堿均表現出明顯的胚胎毒性[9,10]。其中，Chang等[9]在深入研究斑馬魚模型后發現，檳榔堿并不通過p53-p21通路損傷細胞，而是主要通過清除細胞內硫醇（thiol），如谷胱甘肽（glutathione，GSH）及其前體N-乙酰-L-半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine，NAC）產生胚胎毒性，影響胚胎發育，而通過向受檳榔堿影響的胚胎中添加GSH或NAC可以使胚胎恢復正常發育。

GSH是一種由谷氨酸、谷氨酸和半胱氨酸組成的三肽，也是真核細胞中含量最高的硫醇。腸半胱氨酸（enteralcysteine）、腸外半胱氨酸（parenteralcysteine）、甲硫氨酸（methionine）、NAC等均為組織合成GSH的前體[10]。過量的ROS通過與組織蛋白中半胱氨酸上的巰基（-SH）結合，氧化破壞該蛋白。GSH通過與過量的ROS結合生成混合二硫化物（mixeddisulfides，-SSG）保護組織蛋白，以此參與細胞的抗氧化防御[32]。因此，GSH具有結合活性代謝物或與之反應，并清除多余活性代謝物的作用，可參與細胞的抗氧化防御。同時，GSH也參與多個細胞進程（cellularprocess）。檳榔堿通過與GSH直接結合，減少了細胞內GSH含量，削弱了GSH抗氧化的作用，進而產生細胞毒性。

此外，研究還顯示檳榔堿作用于毒蕈堿受體（muscarinicreceptor）和煙堿酸受體（nicotinicreceptor），可進一步導致胚胎心臟功能不全。這種由檳榔堿誘發的心功能不全也是胎兒后期（laterphase）死亡的一個重要誘因[9]。

3檳榔堿對泌尿系統的影響

檳榔堿可誘導小鼠慢性腎小管間質纖維化，從而導致CKD的發生，但分子機制尚不清楚，還有待進一步研究。此外，研究表明檳榔堿還可影響非肌肉浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasivebladdercancer）患者的復發風險[33-34]。

3.1檳榔堿與CKD。CKD的特征是進行性腎纖維化，包括腎小球硬化和腎小管間質纖維化，其可表現為腎小管上皮細胞損傷，纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI1）和細胞外基質如膠原蛋白和纖維連接蛋白等積聚。檳榔堿可增加細胞中促纖維化的PAI1、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和COX2的表達[35]。檳榔堿具有細胞毒性，并通過JNK增加TGF-β和促纖維化蛋白（纖連蛋白和PAI1）的表達、增加TGF-β基因轉錄水平和活性TGF-β1水平誘導腎小管間質纖維化，損傷近端腎小管細胞，而COX2是炎性腎損傷的主要介質之一[36]。

3.2檳榔堿與膀胱癌。對非肌肉浸潤性膀胱癌患者的臨床研究表明，戒除咀嚼檳榔的習慣可降低非肌肉浸潤性膀胱癌患者首次復發的風險。此外，這對于該類患者腎功能的保留也可能有益[34]。檳榔和其成分經歷代謝活化和亞硝化最終產生致癌物，導致正常細胞DNA突變和DNA鏈斷裂，并會致使腫瘤抑制基因如P53、乳腺癌易感基因1（BRCA1）和BRCA2表達形式改變。另一方面，檳榔堿在牙齦上皮細胞中誘導基質金屬蛋白酶2（MMP-2）和MMP-9分泌，促進腫瘤進一步發展[36]，該機制在膀胱癌細胞中也存在。上述因素均加速了癌癥的復發。同時，檳榔堿也會通過誘導代謝綜合征的發生間接導致膀胱癌的惡化[37]。

4結語與展望

綜上所述，檳榔會通過氧化應激機制、炎癥機制和激素機制降低精子質量參數、刺激睪丸Leydig細胞異常分泌睪酮、促進COX-2高表達、破壞血睪屏障和誘導CKD及膀胱腫瘤復發等。我國是檳榔生產及消費的主要國家之一，雖然檳榔生物堿致口腔腫瘤的危害已被醫學界廣泛認識，同時也逐漸引起各地管理機構的關注，如近期湖南省檳榔食品行業協會已被要求停止其所屬企業有關檳榔制品在國內的廣告宣傳。然而，現階段檳榔堿對生殖系統和泌尿系統的影響卻還遠未引起足夠重視，同樣相對應的基礎研究也相對缺乏，這就需要提升廣大醫務人員及公眾對檳榔的危害有更廣泛而足夠的認識。

作者：周思安 劉斯薇 金力行 龍一婧 趙靈逸 權艷梅 丁之德 單位：上海交通大學醫學院